PD Dr. med. Christina Pamporaki

Phäochromozytome/Paragangliome (PPGL) sind seltene neuroendokrine Tumoren, die von den Chromaffinzellen des Nebennierenmarks oder dem extraadrenalen paraganglionären Gewebe ausgehen. Obwohl sie selten sind, können sie tödlich verlaufen, und ihre frühzeitige Diagnose verbessert die Aussichten der Patienten. Das Forschungsgebiet der Klinischen Nebennierenforschungseinheit in Dresden konzentriert sich auf die Verbesserung der diagnostischen Verfahren zur Identifizierung von PPGLs.Seit 2018 wird unsere Forschung durch das CRC/TRR 205 (https://adrenal-research.de/) gefördert. Unsere Bemühungen werden durch fruchtbare Kooperationen mit mehr als 60 Nebennierenzentren und die Gewinnung einer der größten Kohorten von Patienten mit PPGL weltweit unterstützt. Diese Habilitationsschrift fasst einige der wichtigsten Errungenschaften der Klinischen Nebennieren-Forschungsgruppe während der letzten zehn Jahre zusammen. Insbesondere haben wir festgestellt, dass der am besten geeignete Screening-Test für die Diagnose von PPGL der plasmafreie Test ist und nicht die bis dahin routinemäßig verwendeten dekonjugierten Metanephrine. Anhand von Daten aus unserer internationalen prospektiven klinischen Studie PMT konnten wir aufzeigen, wie wichtig es ist, präanalytische Vorsichtsmaßnahmen zu beachten (z. B. Körperhaltung, Umgebungstemperatur). Darüber hinaus haben wir eine internationale klinische Studie DIAMETS konzipiert, um optimale CKD-spezifische obere Grenzwerte für Patienten mit verschiedenen Stadien der chronischen Nierenerkrankung (CKD) sowie optimale Blutentnahmeverfahren für Hämodialysepatienten zu ermitteln.

Diese Erkenntnisse haben wesentlich dazu beigetragen, die Zahl der falsch-positiven Ergebnisse bei Patienten, die auf PPGL getestet wurden, zu minimieren. Unsere Ergebnisse sind von großem Wert, da falsch positive Testergebnisse zu Schwierigkeiten bei der Entscheidungsfindung führen können und mit mehreren unerwünschten Ergebnissen verbunden sind, wie z. B. unnötigen Funktionstests oder bildgebenden Untersuchungen oder unnötigen chirurgischen Eingriffen aufgrund der Fehlinterpretation eines falsch positiven Ergebnisses als echtes positives Ergebnis. Solche unerwünschten Ergebnisse können mit emotionalem Stress oder sogar Schaden für die Patienten sowie mit unnötigem zusätzlichen Aufwand und Kosten für den Diagnoseprozess verbunden sein. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Verbesserung der Patientenstratifizierung und der Behandlungsstrategien. Insbesondere haben wir festgestellt, dass Kinder mit PPGL im Vergleich zu Erwachsenen unterschiedliche Merkmale aufweisen. Kinder mit PPGL weisen hauptsächlich SDHx- und VHL-Keimbahnvarianten auf, was zu einer höheren Prävalenz von noradrenergen, extra-adrenalen und multifokalen Tumoren sowie zu einer höheren Prävalenz von metastasierenden/rezidivierenden Erkrankungen führt. Diese Befunde geben interessante Einblicke in die Pathobiologie der pädiatrischen Erkrankung und liefern unmittelbare Anhaltspunkte für die individuelle Behandlung der Patienten und für Nachsorgestrategien. Ein weiteres Ziel war die Identifizierung von Merkmalen zur Vorhersage eines schlechten Überlebens bei Patienten mit PPGL. 

Tatsächlich wurden hohe Plasmaspiegel von Methoxytyramin und das Vorhandensein einer synchronen oder ausgedehnten metastatischen Erkrankung mit einer schlechten Überlebensrate bei Patienten mit metastasiertem PPGL in Verbindung gebracht. Trotz der Assoziation der vorgenannten Merkmale mit einem schlechten Überleben war keines von ihnen robust genug, um allein Metastasen bei Patienten mit PPGL vorherzusagen. Auch frühere Versuche, klinische oder histopathologische Scores zu erstellen, haben die Erwartungen nicht erfüllt. Dennoch, Fortschritte bei der Rechenleistung haben jedoch zur Einführung neuer multidimensionaler digitaler Ansätze geführt, die die Entscheidungsfindung in der Gesundheitsversorgung potenziell unterstützen könnten. Ein solcher Ansatz ist das maschinelle Lernen (ML). In diesem Zusammenhang haben wir robuste ML-Modelle entwickelt, die klinische Merkmale nutzen um Metastasen bei Patienten mit PPGL zuverlässig vorherzusagen. Diese Studie wurde von der Habilitationsforderung für Frauen“ der Medizinischen Fakultät der TU Dresden unterstützt und in Lancet Digital Health veröffentlicht. Unsere Ergebnisse sind von großer Bedeutung und unterstützen die sich abzeichnenden Konzepte, dass ML in der Onkologie an Bedeutung gewinnen wird, da es das Potenzial hat, eine robuste diagnostische Stratifizierung zu erleichtern und eine personalisierte Patientenbehandlung zu ermöglichen.

Trotz der zunehmenden Akzeptanz der überlegenen Vorhersagekraft des maschinellen Lernens (ML) im Vergleich zu konventionellen statistischen Scores für die onkologische Stadieneinteilung haben viele ML als eine Blackbox betrachtet, in der Verbindungen zwischen Merkmalen und Krankheitswahrscheinlichkeiten für Kliniker nicht sichtbar sind. Wir haben vor kurzem diese Bedenken ausgeräumt, indem wir ein System entwickelt haben, das unsere ausgewählten ML-Modelle zur Vorhersage von metastasiertem PPGL mit klinischen Entscheidungsunterstützungssystemen (CDSS) integriert, um automatische patientenspezifische Interpretationen und narrative Berichte zu liefern, die den Kliniker bei der Entscheidungsfindung unterstützen. Die automatisierten Berichte werden als visuelle Aufzeichnungen mit ML-Wahrscheinlichkeiten, Interpretationen und personalisierten Kommentaren erstellt und angezeigt. Dieses Tool wurde zum Patent angemeldet (Deutsche Patentanmeldung: A5914 / TUD017) und soll die reibungslose und vertrauenswürdige Integration von ML-Technologien in den klinischen Bereich weiter erleichtern. Das nächste unmittelbare Ziel ist die Validierung der Effektivität und Wirksamkeit dieses Systems/Werkzeugs in einer prospektiven randomisierten klinischen MDR/MPDG-Studie (ProMapp). Das Hauptziel der ProMapp-Studie besteht insbesondere darin, zu untersuchen, ob die zusätzliche Bereitstellung von ML zur Routineversorgung eine schnellere Diagnose oder den Ausschluss einer PPGL oder einer metastasierten Erkrankung mit weniger diagnostischem Aufwand (d. h. weniger Diagnoseverfahren) als bei den derzeitigen Routineverfahren ermöglichen kann.

Das übergeordnete Ziel ist eine gezielte personalisierte Prävention, die frühzeitige Erkennung von Krankheiten, die Minimierung von Fehlern und ein verbessertes Patientenmanagement, von dem erwartet wird, dass es die Morbidität und Mortalität von Patienten sowie die Kosten im Gesundheitswesen reduziert. Im Rahmen der ProMapp-Studie wird das ML-CDSS-Tool weiterentwickelt, um die Anforderungen und Vorschriften eines Medizinprodukts zu erfüllen. Zusammen mit unseren Mitarbeitern am Lehrstuhl „Biometrie und Statistik“ und am „ZIH“ der TU Dresden sowie mit unseren internationalen Partnern am Lehrstuhl „Ingenieurwissenschaften und Informatik“ der Universität Patras, Griechenland, werden wir unsere Bemühungen auf die Entwicklung von „intelligenten Erklärungswerkzeugen“/transparenten und verständlichen CDSS konzentrieren, um die Eigenverantwortung der Kliniker zu fördern. Unser Ziel ist es, neue Computerkonzepte zu entwickeln, die den Klinikern die automatisierten Berichte auf klare, transparente und verständliche Weise präsentieren und es ihnen ermöglichen, auf der Grundlage von „intelligenten Erklärungswerkzeugen“ die individuelle Kontrolle über das System zu erlangen („User Empowerment“) und somit die Daten in beherrschender Weise zu handhaben („Datensouveränität“).